作者：魏中武，陳灼庚，黃謝山，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院口腔種植科

目前大部分種植體的材質(zhì)主要是純鈦。研究發(fā)現(xiàn)，鈦金屬的生物相容性較好、機械強度高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與正常骨組織形成良好的骨結(jié)合。但純鈦作為一種惰性金屬，缺少刺激成骨細胞和骨細胞增殖的能力，主要依靠與牙槽骨的機械性鎖結(jié)提供固位力。為增強種植體與骨的結(jié)合、預(yù)防種植體周圍骨組織吸收、保證長期穩(wěn)定性，學(xué)者們嘗試了很多種植體表面改性技術(shù)，如使用大顆粒噴砂酸蝕（sandblasting and acid etching，SLA）、等離子噴涂（plasma spraying，PSP）、微弧氧化（micro arc oxidation，MAO）、MAO后堿處理等形成能改變種植體表面成分、形貌、能量、粗糙度以及耐腐蝕性的表面理化涂層，或通過電化學(xué)沉積技術(shù)、浸涂-燒結(jié)法、整合-燒結(jié)法、溶膠-凝膠法等形成能提供成骨細胞黏附和生長的鉚釘點以及三維生長空間，完善種植體的骨誘導(dǎo)性生物活性涂層。現(xiàn)對鈦種植體表面處理技術(shù)形成的種植體表面涂層的研究進展進行綜述。

1.鈦種植體表面理化涂層

鈦種植體表面理化涂層主要是采用PSP、陽極氧化、MAO等表面加成的方法形成鈦漿涂層、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）涂層、聚吡咯涂層、陶瓷涂層等，采用SLA、可吸收性介質(zhì)研磨等表面減少的方法形成SLA涂層等。理化涂層一定程度上提高了種植體的生物相容性，增強了種植體的親骨性，促進了種植體周圍成骨。

1.1SLA涂層

SLA是目前應(yīng)用最多的表面改性技術(shù)，通常是指在120V左右的電壓下以二氧化硅、三氧化二鋁、三氧化二鐵等為介質(zhì)對鈦種植體進行表面粗糙化處理后，再用鹽酸、硝酸、氫氟酸等進行酸蝕處理。SLA處理后可在種植體表面形成10～50μm孔坑的一級粗糙表面和大量1～3μm微孔坑的二級粗糙表面，類似于天然骨陷窩，可刺激成骨細胞分化和增殖，增強骨結(jié)合。

研究發(fā)現(xiàn)，SLA處理還可以使鈦種植體表面產(chǎn)生一層薄的鈦氧化物層，增加堿氫含量，促進鈣磷沉積均勻核化，使種植體具有更高的生物活性，表面骨細胞增殖速度明顯提高，骨愈合時間縮短，種植修復(fù)治療時間減少。但該方法也存在表面殘留金屬污染、親水性不足、結(jié)合強度不牢等問題，影響種植體的遠期穩(wěn)定性和成功率，限制了進一步的應(yīng)用。

1.2HA涂層

HA涂層與SLA涂層一樣，廣泛用于口腔種植領(lǐng)域。HA是一種與骨組織有相似化學(xué)成分和組織的磷酸鈣類陶瓷，與骨組織以化學(xué)鍵的形成結(jié)合，還可以誘導(dǎo)前體成骨細胞分化形成新生骨。制備HA涂層主要采用溶膠-凝膠法、PSP法、離子束輔助沉積技術(shù)、激光法、仿生法等將微米級的HA涂覆在種植體表面。HA涂層既提高了鈦金屬的生物活性，刺激了成骨細胞分裂、增生，增強了骨結(jié)合，又能滿足種植體所需的力學(xué)性能，承受較大的咬合力。臨床應(yīng)用研究證實，HA涂層的種植體在降低種植體周圍骨吸收、預(yù)防和減少牙齦生物學(xué)寬度、防止種植體周圍炎等方面效果顯著，但目前工藝制備的HA涂層也存在結(jié)合強度低、溶解過快、殘留應(yīng)力無法消除的缺點。與此同時，HA涂層多孔隙的表面和良好的生物活性也有利于致病菌的黏附和增殖，導(dǎo)致涂層吸收、崩解或消失，不利于種植修復(fù)的長期效果。

1.3聚吡咯涂層

聚吡咯是一種經(jīng)典的導(dǎo)電高分子聚合物，具有光、電、磁等部分半導(dǎo)體和導(dǎo)體的特性，與種植體結(jié)合較為牢固。目前最常使用電化學(xué)方法制備表面均勻且與基底鈦緊密結(jié)合的聚吡咯涂層，增加了有機修飾活性位點數(shù)，降低了金屬腐蝕速度，同時由于聚吡咯與血液生物相容性好，又能與周圍的金屬離子發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使種植體的生物相容性和結(jié)合強度明顯提高。賈駿等認為，聚吡咯涂層結(jié)合強度優(yōu)于HA涂層，與種植體的結(jié)合更為牢固。

Paun等的研究顯示，將聚吡咯噴涂到鈦種植體表面后，形成了一張封閉的聚吡咯膜，阻斷了鈦與腐蝕性物質(zhì)的接觸，防止鈦金屬表面的腐蝕和有害金屬粒子的析出，有效防止種植體周圍炎的發(fā)生，同時也可與其他生物大分子材料摻雜、共價、側(cè)枝、偶聯(lián)復(fù)合為生物活性過渡層，提高種植的成功率。目前聚吡咯涂層促進成骨細胞生長的機制及細胞毒性未知，有待于進一步研究。

1.4玻璃陶瓷涂層

玻璃陶瓷涂層在機械強度上優(yōu)于HA涂層，對人體無危害，具有良好的生物相容性，與骨組織的結(jié)合較為牢固。更為重要的是，玻璃陶瓷涂層可以調(diào)節(jié)涂層的熱膨脹系數(shù)和生物活性，有利于與鈦金屬形成牢固的結(jié)合。賀定勇等通過PSP技術(shù)在鈦基底表面制得AP40玻璃陶瓷涂層，進行熱處理后發(fā)現(xiàn)，陶瓷涂層的結(jié)晶度明顯提高，陶瓷與金屬的結(jié)合強度也明顯改善。掃描顯微鏡下觀察，涂層內(nèi)部均勻致密，孔隙減少。

目前還常使用β-磷酸三鈣（β-tricalciumphosphate，β-TCP）制作玻璃陶瓷涂層，β-TCP為六方晶構(gòu)，是一種典型的生物可吸收型和降解型材料，發(fā)生降解后析出鈣離子和磷離子，有利于新生骨組織形成，可作為理想的骨組織材料。但玻璃陶瓷涂層也存在體內(nèi)降解速度高于新骨生成速度，不能形成成骨與破骨的平衡，限制了β-TCP的全面普及與應(yīng)用。

1.5鈦酸鋇（BaTiO3）壓電陶瓷涂層

頜骨對力敏感，受到機械性應(yīng)力后，頜骨相鄰骨細胞間會產(chǎn)生電極化現(xiàn)象，出現(xiàn)電位變化，產(chǎn)生電流刺激頜骨，適宜刺激在一定程度上可促進新骨生成，但刺激過大時會導(dǎo)致種植體脫落，這就是骨的壓電效應(yīng)理論。BaTiO3為強介電化合物材料，介電常數(shù)較高、介電損耗低。趙明莉等通過磁控濺射技術(shù)，在種植釘表面形成BaTiO3壓電陶瓷涂層，并植入到犬的下頜骨體，每隔2周對種植釘進行加力，持續(xù)1個月后發(fā)現(xiàn)，種植釘植入到骨組織后相鄰骨組織所受應(yīng)力明顯增加，骨組織間發(fā)生電極化現(xiàn)象，促進周邊骨質(zhì)改建，刺激骨質(zhì)新生，增大骨接觸面積。光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)，成熟骨組織更加粗壯，骨結(jié)合更加牢固，在抗軸向脫位力以及側(cè)向力兩個方向提高了穩(wěn)定性。壓電陶瓷涂層的壓電效應(yīng)具有影響骨骼生長、加速骨折愈合、提高骨骼力學(xué)性能的作用，目前該技術(shù)已進入到臨床試驗研究。

1.6石墨烯涂層

石墨烯是由碳原子按照SP2雜化軌道組成的二維晶體結(jié)構(gòu)，其基本結(jié)構(gòu)單元是碳六元環(huán)，是其他維度石墨材料的基本模塊，被稱為“新材料之王”。石墨烯具有優(yōu)異的機械性能，唐夢龍等在理想的塑性彎曲模型（環(huán)氧基樹脂系統(tǒng)）中添加0.1%的氧化石墨烯后，模型的拉伸模量增加了12%，斷裂韌性增加了111%，單軸拉伸疲勞壽命增加至原來壽命的1580%。

此外，石墨烯還具有高表面積比和離域電子的特性，是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的載體，并能緩慢釋放BMP，促進成骨干細胞遷徙、黏附、增殖并分化為成骨細胞；還可以裝載治療性蛋白，提高骨結(jié)合速率和礦化成骨；石墨烯還具有優(yōu)異的抗菌性能，可提高遠期成功率。目前，石墨烯刺激干細胞分化的機制和信號通路尚未完全明了，對種植體周圍感染微生物的抑制作用還未完全證實，這些因素限制了石墨烯在口腔種植領(lǐng)域的發(fā)展。

1.7TiO2納米管仿生涂層

在鈦表面通過陽極氧化技術(shù)制備出能促進骨髓基質(zhì)干細胞分化成熟以及提高成骨細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性以促進基質(zhì)鈣沉積的TiO2納米管陣列，然后再用0.5mol/L的NaOH溶液進行堿熱處理，最后放入模擬體液中，37℃下培養(yǎng)24h，制得可控仿生磷灰石的、生長的TiO2納米管涂層。

于衛(wèi)強等發(fā)現(xiàn)，TiO2納米管仿生涂層的種植體表面被眾多直徑為10～20nm的絮狀結(jié)構(gòu)相互交錯所覆蓋，表面的鈣磷涂層也為納米線性結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，TiO2納米管仿生涂層表面的骨鈣蛋白和堿性磷酸酶呈高表達狀態(tài)，促進了成骨細胞的分化、成熟與礦化。動物實驗發(fā)現(xiàn)，種植體植入后可觀察到成骨細胞的細胞突起長入TiO2納米管內(nèi)，成骨細胞和骨細胞的增殖能力提高3～4倍，表現(xiàn)出優(yōu)異的成骨效應(yīng)，甚至優(yōu)于HA。但目前關(guān)于TiO2納米管仿生涂層的臨床試驗尚未開展。

2.鈦種植體表面生物活性涂層

上述鈦種植體表面理化涂層可以提高鈦金屬的機械性能和耐腐蝕性，但對于種植體生物活性的提高有限，故該涂層屬于生物惰性涂層。目前種植體表面處理的另一個研究方向是通過電化學(xué)沉積技術(shù)、浸涂-燒結(jié)法和整合-燒結(jié)法、溶膠-凝膠法等形成生物活性涂層，該涂層不僅能提供成骨細胞黏附和生長的鉚釘點和三維生長空間，還可以運載生長因子或生物活性離子等，減弱機體的排斥反應(yīng)，完善種植體的骨誘導(dǎo)性，實現(xiàn)長期緩釋作用以促進成骨細胞的增殖分化。

2.1珍珠質(zhì)活性涂層

珍珠質(zhì)的主要成分是文石型磷酸鈣，與骨組織中主要的無機成分HA相似，具有與鈦金屬相似的機械強度，生物相容性良好，能夠被人體降解吸收，不影響周圍肌組織和結(jié)締組織的新陳代謝，還擁有豐富的含鈣層和多種微量元素，能夠誘導(dǎo)新骨的生成以及沉積。細胞實驗發(fā)現(xiàn)，珍珠質(zhì)涂層種植體較HA涂層種植體有較高的促骨細胞增殖、聚集、黏附、分化的作用，增強骨結(jié)合，使種植體擁有更好的初期穩(wěn)定性。由此可見珍珠質(zhì)涂層在提高種植體表面的生物相容性、增強骨結(jié)合等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2礦化膠原活性涂層

膠原蛋白約占骨組織中有機物的90%，為結(jié)晶纖維蛋白，具有較高的生物活性。通過電化學(xué)沉積法在鈦金屬表面合成HA/膠原復(fù)合礦化涂層，膠原蛋白以凝膠的形式附著在鈦金屬表面，電鏡下觀察為多孔結(jié)構(gòu)，為細胞提供了相互協(xié)同連接的空間。體外模擬體液實驗發(fā)現(xiàn)，礦化膠原涂層可穩(wěn)定存在，并增加表面粗糙度，加快細胞的初期吸附，加速種植體表面的礦化進程，增強成骨細胞增殖，顯著提高種植體的生物活性。檢測發(fā)現(xiàn)，堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原蛋白的表達明顯提高，內(nèi)部結(jié)構(gòu)與細胞之間發(fā)生協(xié)同作用，促進后續(xù)基因的表達。這表明礦化膠原活性涂層兼具無機磷酸鈣和有機膠原的活性基團，對后期成骨細胞分化以及礦化誘導(dǎo)產(chǎn)生重要影響，更有利于增強種植體的骨結(jié)合。目前對礦化膠原涂層平臺載體的作用研究相對較少，如果能裝載生長因子、抗菌藥物或基因等可能會擴大其應(yīng)用范圍。

2.3生物肽活性涂層（arg-gly-asp，RGD）

RGD的生物肽是由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸組成的短肽序列，大部分學(xué)者認為其是促進細胞黏附最有效的多肽序列，目前RGD主要通過化學(xué)偶聯(lián)和物理吸附等方法制得。Garate等研究發(fā)現(xiàn)，種植體表面經(jīng)RGD多肽修飾后，早期表面細胞黏附數(shù)增多，絲足鋪展面積更大，更為致密，提高了種植體周圍骨細胞的生成速度，增強了骨結(jié)合程度，有利于種植體獲得更好的初期穩(wěn)定性。武秀萍等發(fā)現(xiàn)，種植體植入2周，種植體周圍出現(xiàn)核深染的骨細胞，成骨反應(yīng)活躍；4周時種植體纖維結(jié)締組織基本消失；第8周即可出現(xiàn)板層骨和新生骨線?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)，骨組織中Ⅰ型膠原蛋白和骨鈣蛋白的表達水平高于正常值。以上表明，RGD在加快種植體周圍骨結(jié)合速度，提高種植體周圍骨結(jié)合程度，增強種植初期穩(wěn)定以及縮短治療時間等方面發(fā)揮著積極作用，成為解決種植體初期穩(wěn)定性不足的一條有效途徑。

2.4殼聚糖活性涂層

殼聚糖是甲殼素經(jīng)N-脫乙?；频茫悄壳拔ㄒ坏奶烊粔A性多糖，材料穩(wěn)定性較好，不會隨溫度的變化發(fā)生變形和縮水，具有較好的生物活性，可選擇性促進表皮細胞生長，細胞毒性較低，生物降解產(chǎn)物安全無毒，在止痛、止血、抗菌等方面發(fā)揮重要作用，已廣泛用于骨組織工程領(lǐng)域。

目前，關(guān)于殼聚糖涂層的研究主要集中在殼聚糖與其他生物活性材料結(jié)合形成復(fù)合涂層上。宋慧君等采用電化學(xué)沉積法，在種植體表面制備出殼聚糖/明膠功能性涂層，呈薄膜狀，內(nèi)部疏松多孔，與種植體具有較高的結(jié)合強度，降解性能優(yōu)良，可促進新骨形成。李德超等用MAO處理形成了殼聚糖-海藻酸鈉復(fù)合涂層，該涂層能促進成骨細胞黏附、增殖，促進增強堿性磷酸酶表達，有利于成骨過程的早期礦化，保證種植體的初期穩(wěn)定性。殼聚糖作為一種理想的種植體表面涂層材料，內(nèi)部也存在雜質(zhì)如其他蛋白質(zhì)，可導(dǎo)致局部區(qū)域的炎癥反應(yīng)和種植體周圍炎，一定程度上限制了其在口腔種植領(lǐng)域的應(yīng)用。

2.5抗菌活性涂層

抗菌材料具有良好的抗菌性能，能抑制或殺滅周圍微生物。抗菌材料主要分為天然抗菌劑、有機抗菌劑以及無機抗菌劑三種。鈦種植體本身并不具備抗菌性能，易造成細菌黏附，從而導(dǎo)致種植失敗。因此，在種植體表面引入生物活性涂層和抗菌劑，可同時獲得抗菌性能和良好的生物相容性。天然抗菌劑種類繁多，主要是指一些相對短的、親水氨基酸鏈組成的肽類物質(zhì)，因易與帶負電荷的微生物表面物質(zhì)接觸而產(chǎn)生抗菌作用，表現(xiàn)出廣譜抗菌性，因其復(fù)雜的抗菌機制而不容易產(chǎn)生耐藥性。

Yanovska等研究發(fā)現(xiàn)，將抗菌肽噴涂到種植體表面可以有效降低種植體周圍細菌的數(shù)目和種類，可預(yù)防種植體周圍炎的發(fā)生。有機抗菌劑是防腐劑、防霉劑以及殺菌劑等的有機化合物。季銨鹽能破壞細菌的胞壁、干擾細菌的遺傳物質(zhì)而引起細菌凋亡，又因其具有滲透性良好、抗菌性能穩(wěn)定、抗菌時間長、皮膚刺激輕微等優(yōu)勢成為有機抗菌劑的代表性物質(zhì)。

Shi等將含氨基甲酸酯基團的季銨鹽摻入聚氨酯后噴涂到種植體表面，細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，其對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌具有顯著的抑制作用。銀和氧化鋅因其獨特的物理抗菌性能成為無機抗菌劑的代表。Kamaraj等在電解液中添加適量的鈣、磷以及銀元素，然后進行MAO處理，可在種植體表面制備出含有抗菌元素銀的多孔活性涂層。研究發(fā)現(xiàn)，該涂層明顯提高了種植體的生物活性，而表面適度的粗糙和多孔結(jié)構(gòu)也能誘導(dǎo)成骨細胞和骨組織的長入。Yanovska等通過溶膠-凝膠法在醫(yī)用鈦合金表面制備納米氧化鋅抗菌膜，細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，該薄膜涂層對金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌率達到92.2%和91.4%，植入人體后發(fā)現(xiàn)，該涂層能夠明顯抑制細菌生長，起到防治種植體周圍炎的作用。目前，關(guān)于抗菌涂層的研究已日趨完善，但抗菌材料與組織以及細胞間相互作用的機制尚不明確，潛在的細胞毒性仍然未知，相信隨著研究的不斷深入，相關(guān)問題都能夠得到解決。

3.小結(jié)

目前，種植體表面涂層存在結(jié)合強度不夠、易剝脫、綜合生物學(xué)性能不足、遠期穩(wěn)定性未知等問題，學(xué)者們嘗試加入稀有金屬和生物活性材料，或?qū)⒈砻骖w粒直徑深加工等以解決，雖可緩解問題，但仍有局限性。隨著材料學(xué)與口腔種植學(xué)的發(fā)展，更多更好的生物材料將會用于種植體表面涂層體系，綜合利用材料的優(yōu)越性，形成一種機械性能牢固、生物相容性好、骨整合牢靠，且具有抗菌性的完美表面涂層，成為學(xué)者們亟需解決的問題。在可以預(yù)見的未來，完美的種植體表面涂層將有助于提升種植體的成功率，從而促進口腔種植在臨床的應(yīng)用與推廣。